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Analyse du locus SLC26A9, gène modificateur pour la mucoviscidose

Abstract 135 - Analysis of the SLC26A9 locus as a modifier of CF

Des polymorphismes isolés dans le gène SLC26A9 et à son extrémité 3’ modifient le risque de diabète (Blackman et al ; Diabetes 2013) et d’iléus méconial (Sun et al. Nat Genet 2012). Ce travail vise à étudier l’architecture du gène entier de SLC26A9 chez 762 patients homozygotes F508Del et à étudier la relation de ses variants avec le risque de diabète.

Il a permis d’identifier 2 blocs en déséquilibre de liaison, déjà repérés dans l’étude initiale, définis par une recombinaison unique dans l’intron 8. Les variants associés avec l’expression de SLC26A9 à 100 kb de SLC26A9 ont été étudiés dans le pancréas, le poumon et l’estomac. Dans le pancréas, ils se retrouvent principalement  à l’extrémité 5’ et 3’du gène. L’un d’entre eux est particulièrement associé au risque de diabète (rs2036100) et en déséquilibre de liaison avec un autre variant. Aucun variant significatif n’est retrouvé dans le poumon et l’estomac.

SLC26A9 a 3 isoformes. L’isoforme 1 contient 791 acides aminés et se termine par un domaine PDZ, ce qui facilite l’interaction avec CFTR.  Les isoformes 2 et 3 contiennent 887 acides aminés et ne comportent pas de domaine PDZ. Ces 2 dernières isoformes sont spécifiques aux primates. L’isoforme 1 est retrouvée  dans le poumon, le pancréas, la glande salivaire, la peau et l’estomac. L’isoforme 3 a une expression plus basse et est retrouvée seulement dans la peau et le poumon. L’isoforme 2 n’est pas identifiée. De même les transcrits de l’isoforme 1 sont retrouvés dans l’estomac, le poumon et le pancréas alors que les isoformes 2 et 3 sont seulement retrouvées dans le poumon. L’isoforme 2 a également été retrouvée dans des cellules primaires de patient.

Ces résultats sont en faveur du rôle de variants en déséquilibre de liaison de l’isoforme 1 de SLC26A9 pancréatique, pour  le risque de diabète.


D’après la communication de M Atalar. Université John Hopkins

Auteur

Pr Isabelle Sermet Gaudelus

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques
Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose
Institut Necker Enfants Malades/INSERM U1151
Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sévres, Paris 75743

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