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PQ-010-002: étude exploratoire ouverte d’évaluation de l’efficacité de QR-10 sur les différences de potentiel nasal (DDP) de patients atteints de mucoviscidose homozygote ou hétérozygote composites pour la mutation F508del.

OPEN-LABEL, EXPLORATORY STUDY TO EVALUATE THE EFFECTS OF QR-010 ON NASAL POTENTIAL DIFFERENCE (NPD) IN SUBJECTS WITH CYSTIC FIBROSIS WHO ARE HOMOZYGOUS OR COMPOUND HETEROZYGOUS FOR THE △F508 CFTR MUTATION

LE QR-10 est un ARN (33meroligonucléotide) spécifiquement développé pour réparer la séquence d’ARN messager des patients atteints de mucoviscidose porteurs d’au moins une mutation F508del. Cette molécule est administrée localement par aérosol. La phase 1b (PQ-010-001) est une étude de sécurité et de tolérance du QR-10 tandis que l’étude PQ-101-002 est une étude de concept de preuve de la fonctionnalité de CFTR (restitution d’un transport d’ions chlorures médié par CFTR) par étude des différences de potentiel nasal. Dans cet essai ouvert de 28 jours, 10 patients adultes homozygotes F508del/F508del et 8 patients adultes hétérozygotes F508del/autre ont été inclus. Le QR-10 est administré à la dose de 10 mg, 3 fois par semaine pendant 4 semaines, en pulvérisations intranasales. Les mesures de PPD ont été réalisées à 2 et 4 semaines pendant le protocole d’administration puis 3 semaines après. Le critère d’évaluation principal était l’analyse du transport d’ions chlorures médié par CFTR.

La cohorte 1 comprend 10 sujets F508del homozyogtes, la cohorte 2, 8 patients hétérozygotes composites (dont 4 mutations de classe I, 2 de classe II, 1 de classe 3). Un patient de la cohorte 2 est retiré du protocole pour malaise. Les mesures de PPD sont réalisées selon des procédures standardisées. Les patients âgés de 26 à 36  ans avaient un IMC moyen de 22, un VEMS moyen de 74%. Aucun évènement indésirable grave n’a été rapporté. Des nausées, fatigue, maux de tête, toux ont été rapportés. Le score ORL  SNOT-22 n’a pas été modifié. Chez les patients de la cohorte 1, on constate une modification du courant chlorures médié par CFTR, avec une amélioration du transport des chlorures et une diminution de -4mV à 4 semaines (significatif). On constate également une modification du transport sodique, dans le sens de la normalisation,  sans que cela soit significatif. Dans la cohorte 2, on observe une modification du transport des chlorures, mais cet effet est moins important (-2.2mV) et non significatif. Au total, le QR-10 semble capable de faire produire une protéine CFTR chez les patients homozygotes F508del, dont la fonctionnalité est retrouvée dans des proportions proches de celles rapportées par certaines thérapies de réparation protéique.


D’après la communication de J.P. Clancy. Université de Cincinnati

Auteur

Pr Philippe Reix

Service de Pneumologie, allergologie, mucoviscidose - Centre de Compétences Maladies respiratoires rares de l'Enfant
CHU de Lyon HCL - GH Est-Hôpital Femme Mère Enfant
59 Boulevard Pinel
69677 BRON CEDEX
FRANCE

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